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BMC Medicine volume 21、記事番号: 198 (2023) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

髄内神経膠腫のグレードと分子マーカーの状態を決定することは、治療結果と予後を評価するために重要です。病理のための侵襲的生検は、通常、特に脊髄に対する組織損傷の高いリスクを伴い、現在、髄内神経膠腫の病理学的タイプを特定するための非侵襲的戦略はありません。したがって、この研究は、医師が髄内神経膠腫のグレードと分子マーカーの変異状態を特定するのを支援する非侵襲的な機械学習モデルを開発することを目的としていました。

2 つの施設からの合計 461 人の患者が含まれ、矢状方向 (SAG) および横方向 (TRA) の T2 強調磁気共鳴画像スキャンと臨床データが術前に取得されました。トランスフォーマーベースの深層学習モデルを採用して、SAG フェーズと TRA フェーズの病変を自動的にセグメント化し、それらのラジオミクス特徴を抽出しました。さまざまな特徴表現が提案されたニューラルネットワークに入力され、他の主流モデルの表現と比較されました。

SAG フェーズと TRA フェーズにおける Swin 変圧器のダイス類似係数は、それぞれ 0.8697 と 0.8738 でした。結果は、マルチモーダル融合 (SAG-TRA-臨床) 機能に基づいて提案したニューラルネットワークで最高のパフォーマンスが得られることを示しました。外部検証コホートでは、段階別（WHO I-II または WHO III-IV）、αサラセミア/精神遅滞症候群 X 連鎖（ATRX）状態、および腫瘍タンパク質 p53（P53）状態の受信者動作特性曲線の下の領域予測タスクはそれぞれ 0.8431、0.7622、0.7954 でした。

この研究は、ATRX および P53 変異の状態と髄内神経膠腫のグレードを予測するための、初めてマルチモーダルな特徴に基づいた新しい機械学習戦略を報告します。これらのモデルを一般化して適用すると、髄内神経膠腫の治療と予後を決定するための、より腫瘍特異的な病理学的情報が非侵襲的に提供される可能性があります。

査読レポート

髄内神経膠腫 (IMG) は最も一般的な原発性脊髄新生物で、脊髄腫瘍の約 80%、中枢神経系腫瘍の 2 ～ 4% を占めます [1]。神経膠腫の腫瘍悪性度および遺伝学的および組織学的特徴は、神経膠腫の予後および治療に対する反応に影響を与えると考えられています。 WHO 中枢神経系腫瘍分類 (WHO CNS5) の第 5 版では、診断と等級付けのための分子特性の適用が促進されています。一般に、腫瘍分子バイオマーカーを分析するには、手術または生検中の病理学的検査と免疫組織化学 (IHC) が必要です [2、3]。病理学的指導がなければ、手術が不適当な患者や非外科的治療を選択する患者に対する治療選択肢は限られてしまう可能性があります。これらの侵襲的な検査は比較的安全ですが、正常な脳または脊髄組織に損傷を与える可能性があります。脊髄の神経構造は高密度であるため、軽度の損傷が身体機能に永久的な損傷を与える可能性があります[4]。したがって、生検は IMG には適していないため、IMG の遺伝的および組織学的証拠を提供できる代替の非侵襲的アプローチの需要が急増しています [5]。

医師が適切な治療計画を立てるには、術前に IMG を正確に分類することが重要です。術前磁気共鳴画像法 (MRI) は、臨床現場で脊髄病変を検出するための最も広く利用されている効率的な技術です。機械学習または深層学習法を介して、神経膠腫の種類や IDH1、Ki67、H3-K27M などの分子バイオマーカーを予測するために MRI を使用する実現可能性が明らかになっている証拠が増えています [6、7、8]。しかし、このような稀な腫瘍に対する十分なトレーニングが不足しているため、MRI に基づいて IMG のマーカーと分類を予測しようと試みた研究は限られています [9、10]。

IMG と脳神経膠腫は両方ともグリア細胞に由来しますが、一次 IMG の分子的特徴は脳神経膠腫の分子的特徴とは大きく異なります [11、12]。 WHO CNS5 にまとめられているように、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH)、腫瘍タンパク質 p53 (P53)、α サラセミア/精神遅滞症候群 X 連鎖 (ATRX) などの遺伝子の変異部位遺伝子型は、神経膠腫の分類の重要な指標です。 [13]。脳神経膠腫における IDH 変異はよく知られていますが、IMG では IDH 変異はまれです。脊椎に IDH 変異がないからといって、グレード I と II のびまん性星状細胞腫を区別することはできません。さらに、ほとんどの IMG には従来の IDH1 p.R132H 変異が欠如しているため、IDH IHC は効果がありません [12]。したがって、IMG における ATRX および P53 の変異状態を決定することは特に重要です。

本研究は、IMG グレードおよび分子マーカーの変異状態を予測するための非侵襲的な術前方法を開発することを目的としました。この目標に向けて、我々は、ATRX および P53 変異状態が IHC によって検査された IMG 患者の術前 MRI スキャンを遡及的に分析しました。実験計画では、優れた予測効果を調査するために、複数の特徴表現と主流の機械学習モデルが比較されました。 WHO-Mind、ATRX-Mind、P53-Mind などの新しい機械学習モデルの優れた特徴表現を調査した後、神経膠腫のグレードを正確に分類し、IMG の ATRX および P53 変異状態を予測する方法が開発されました。さらに、提案された方法の一般化可能性を検証するために、厳密な外部検証が実行されました。

この後ろ向き研究は、北京清華長宮病院（病院 1）および鄭州大学第一付属病院（病院 2）の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施されました。インフォームド・コンセントを取得するための要件は免除されました。

2 つの病院 (病院 1: 2015 年 1 月から 2021 年 4 月まで、病院 2: 2017 年 2 月から 2021 年 10 月まで) の患者の記録を収集しました。患者の選択基準は、術前のMRI検査、WHO CNS5に従ったIMGの病理学的診断、およびIHCで確認されたATRXおよびP53変異状態であった。生検、化学療法、放射線療法を受けた患者、および脳神経膠腫からのIMG転移のある患者は除外された。最初の患者スクリーニングに続いて、MRI データが評価され、除外基準は次のとおりでした: MRI 画像に矢状方向 (SAG) および横方向 (TRA) の T2 強調画像 (T2WI) スキャンおよびアーチファクトが存在しないこと。

年齢、性別、喫煙、アルコール摂取量、付随疾患の病歴、発症時期、術前マコーミックスコア、腫瘍関連病変の放射線学的特徴などの臨床ベースライン特性に関するデータが収集されました。さらに、腫瘍数、軸比（腫瘍/脊髄）、出血、嚢胞、脊髄腔、浮腫、萎縮、奇形を含むすべての放射線学的特徴が、3 人の神経放射線科医によって独立して評価されました。これらの特徴はすべて、放射性特徴抽出では取得できませんでした。 2 人の経験豊富な病理学者が、神経膠腫の等級付けと分類に WHO CNS5 を使用して、すべての神経膠腫の病理学的評価を実施しました [13]。神経膠腫のグレードを低悪性度（WHO I～II、良性）と高悪性度（WHO III～IV、悪性）に分類し、ATRX と P53 の変異状態を IHC によって決定しました。

病院 1 から募集された患者は一次コホート (n = 332) に含まれ、ATRX/P53 変異状態と腫瘍グレードに応じて 5 回の交差検証の後、トレーニングセットと内部検証セットにランダムに割り当てられました。病院 2 の患者は、独立した外部検証コホートに含まれていました (n = 129)。患者選択プロセスの詳細なフロー図を図 1 に示します。

患者選択プロトコルと包含基準および除外基準を示すフロー図。 ATRX、αサラセミア/精神遅滞症候群X連鎖。 IHC、免疫組織化学; P53、腫瘍タンパク質 p53。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。 WI、加重イメージング

MR データは、病院 1 の 3.0-T MR スキャナー (Discovery MR750; GE Healthcare、ウィスコンシン州ミルウォーキー) と Siemens (Verio、Prisma、または Skyra; Siemens Healthcare、ドイツ、エアランゲン) または Philips (Ingenia、Philips Medical) のいずれかを使用して取得されました。 System、Best、オランダ) 病院 2 の MR システム。MRI の取得に使用されるパラメータの概要は追加ファイル 1 に示されており、さまざまな取得設定を使用するさまざまなベンダーのスキャナによってスキャンが取得されることが示されています。低悪性度神経膠腫の境界を特定することは、T1 強調シーケンスやコントラスト強調シーケンスでは困難です。したがって、T2 強調 (T2W) シーケンスは神経膠腫を表す異常な高信号信号を識別するためによく受け入れられており、腫瘍の関心領域 (ROI) は SAG と TRA T2WI で別々に描写されました [14]。

経験豊富な神経放射線科医 2 名が ITK-SNAP ソフトウェア (www.itksnap.org) を使用して、SAG と TRA T2WI の両方で病変の輪郭を描きました。 T2W MR 画像上の異常な高信号信号を腫瘍領域とみなし、脳脊髄液、脊髄腔、浮腫の信号を回避した。 ROI に議論の余地がある場合は、上級神経放射線科医が最終決定を行いました。ガドリニウム増強の有無にかかわらず、T1 強調画像、短い T1 反転回復、および体液減衰反転回復画像が、腫瘍の特定に役立つようにほとんどの患者について収集されました。その後の研究では T2WI のみが使用されました。最後に、異なるスキャナ間の不均一性を軽減するために、放射線抽出のために、T2W 画像と対応する ROI マスクをすべての患者にわたって 0.5 × 0.5 × 5 mm の均一なボクセルサイズに再サンプリングしました。

前処理の後、病変をセグメント化するための深層学習モデルが提案され、将来の作業効率が大幅に向上しました。この研究では、複数の領域で優れているため、トランスフォーマーアーキテクチャ (Swin トランスフォーマー) に基づく深層学習モデル手法を選択しました [15、16]。 Swin トランスフォーマーは、合計 4 つのステージを含む階層設計を採用しています。各ステージは、畳み込みニューラルネットワークと同様に、入力特徴マップの解像度を下げ、層ごとに知覚フィールドを拡張します。さらに、MRI スキャンをパッチに分割してモデルに埋め込むパッチ埋め込み機能を備えた設計になっています。このアーキテクチャはいくつかのタスクで良好に機能しています [17、18] が、IMG のセグメント化への使用は報告されていません。

主要コホートの SAG 画像と TRA 画像の両方が、テスト用のトレーニングコホート、内部検証コホート、および外部検証コホートに使用されました。入力チャネルは 2 次元でした。つまり、すべての MRI シーケンスがスライスに変換されてからバッチ入力され、最終的な出力結果は 3D で再構成されました。トレーニングには転移学習が採用され、事前トレーニングされたモデルは swin_transformer_base_patch4_window7_224_imagenet_1k でした。モデルのバックボーンは SwinTransformer_base_patch4_window7_224 でした。

放射性特徴は、以前の研究 [19] に従って Python 3.7 で記述された PyRadiomics モジュールを使用して抽出されました。 SAG イメージと TRA イメージの両方で、次の 6 つの特徴クラスが抽出されました。1 次統計、形状、グレーレベルランレングスマトリックス、グレーレベルサイズゾーンマトリックス、隣接グレートーン差分マトリックス、およびグレーレベル依存マトリックスです。これらのフィーチャクラスでは、6 つの組み込みフィルター (ウェーブレット、平方、平方根、対数、指数、勾配フィルター) が使用されました。すべての特徴には、MRI タイプ、特徴が抽出された画像タイプ、特徴クラス、および特徴名をアンダースコアで区切って接続することによって名前が付けられました。例えば、TRA_original_glrlm_RunEntropy は、TRA T2WI シーケンス、元画像、glrlm 特徴クラスから抽出された特徴であり、特徴名は RunEntropy です。

すべての患者について、1960 個の放射線特徴が SAG および TRA T2WI データから抽出され、すべての放射線特徴がデータ標準化のために z 変換されました。手動セグメンテーション中の観察者間の変動を避けるために、各特徴のクラス内相関係数 (ICC) を計算し、安定性の高い (ICC > 0.8) ものだけを分析に含めました [20]。次に、選択された安定した特徴を独立サンプルの t 検定またはマンホイットニー U 検定を使用してテストし、潜在的な重要な特徴を選択しました。前述のテストのいずれの基準も満たさない機能は除外されました。この研究では、トレーニングコホートに最小絶対収縮選択演算子 (LASSO) を採用し、ATRX と P53 変異の状態または神経膠腫のグレードを個別に区別できるゼロ以外の係数を持つ重要な特徴をスクリーニングしました。 ATRX、P53、腫瘍悪性度の 3 つの結果について、LASSO を使用してそれぞれ TRA、SAG、および TRA + SAG グループの特徴を選択しました。前述の計算方法は、PyRadiomics 2.2.0 ドキュメント [21] で入手できます。

この研究では、予測タスクのデータ特性に基づいて、WHO-Mind、ATRX-Mind、P53-Mind の 3 種類のディープニューラルネットワーク (DNN) が構築されました。 WHO-Mind には 1 つの入力層、4 つの隠れ層、および 1 つの出力層があります。 ATRX-Mind と P53-Mind には両方とも 1 つの入力層、3 つの隠れ層、および 1 つの出力層があります。各 DNN について、ReLU と Adam がそれぞれ活性化関数と重み最適化のソルバーとして選択されました。さらに、すべてのモデルで初期学習率とバッチサイズがそれぞれ 0.01 と 64 に設定されました。モデルアーキテクチャと主要なハイパーパラメータは、追加ファイル 2 にまとめられています。ただし、データカテゴリの不均衡が深刻な過学習につながる可能性があるため、この研究に含まれるデータの不均衡な性質がモデルトレーニングに課題をもたらしました。したがって、データセットを分割した後、分割されたトレーニングセットに対して合成マイノリティオーバーサンプリング技術 (SMOTE) が採用され、データ拡張が実現されました。その基本的なアイデアは、少数派クラスのサンプル間を補間することで新しい合成サンプルを生成し、それによってクラス分布のバランスをとり、分類器のパフォーマンスを向上させることです。

具体的には、このアルゴリズムは少数派クラスのサンプルを分析し、少数派クラスのサンプルに基づいて新しいサンプルを人工的に合成してデータセットに追加することで、モデルの過学習の問題を解決します。このアルゴリズムは、まず少数派クラス (サンプル A) からサンプルをランダムに選択し、少数派クラス内でその k 個の最近傍を識別します。続いて、これらの k 個の近傍から近傍 (サンプル B) がランダムに選択されます。新しい合成サンプルは、サンプル A とサンプル B の間の線分上に作成されます。このプロセスは、必要なクラスバランスを達成するのに十分な数の合成少数クラスサンプルが生成されるまで、必要に応じて繰り返されます。 SMOTE は、新しいクラスラベルを生成せずに、特徴空間内で新しいサンプルのみを作成することに注意してください。合成サンプルは、親サンプル (つまり、サンプル A とサンプル B) のクラスラベルを継承します。 Python 3.7 で SMOTE を実装するには、不均衡学習ライブラリを利用し、SMOTE アルゴリズムをトレーニングデータに適用してクラス分布のバランスをとりました。

さらに、開発された一部の主流モデルが関連分野で優れたパフォーマンスを獲得していることを考慮して [22、23、24]、極端な勾配ブースティング (XGBoost)、勾配ブースティングデシジョンツリー (LightGBM)、およびランダムフォレスト (RF) もトレーニングされ、比較のためにテストしました。上記のモデルのパラメーターは、Scikit-learn 1.1.1 の GridSearchCV ツールを使用してトレーニングプロセス中に最適化されました。モデリングは Python 3.7 プログラミング環境で実行され、関連するコアライブラリは Scikit-learn 1.1.1 でした。

この研究の全体的なプロセスを図 2 に示します。3 つのタスク (WHO 腫瘍グレード、ATRX 変異状態予測、および P53 変異状態予測) が含まれており、それぞれを 4 つの機械学習モデルの構築に使用しました。さらに、6 つの異なる特徴表現を比較して、最も優れたモデル入力を探索しました: SAG ラジオミクス、臨床ベースラインを含む SAG ラジオミクス、TRA ラジオミクス、臨床ベースラインを含む TRA ラジオミクス、SAG + TRA ラジオミクス、および臨床ベースライン特徴を含む SAG + TRA ラジオミクス。主要コホートでは、最良のモデルを特定するために 5 つの交差検証が使用されました。データはランダムに 5 つの等しい部分に分割され、1 つは内部検証用に選択され、残りはトレーニングされました。このプロセスを５回繰り返した。最もパフォーマンスの高いモデルは、一般化能力を検証するために外部検証コホートを使用してテストされました。この作業は Windows 10 OS で完了し、CPU AMD Ryzen 7 5800H (16 GB RAM) と GPU GeForce RTX ™ 3090 (24 GB RAM) を搭載したコンピューティングデバイスを使用しました。

学習プロセスの図解。ステージ I には、生画像の取得 (a)、手動 ROI セグメンテーション (b)、および自動 ROI セグメンテーション (c) が含まれます。ステージ II には、特徴の抽出と選択が含まれます。 SAG 画像と TRA 画像の両方から、一次統計、形状、テクスチャ、ウェーブレット特徴を含む放射線特徴が抽出されます (d)。抽出されたすべての特徴は ICC によって選別され、安定した特徴が選択されます (e)。次に、LASSO を使用して有益な特徴が選択されます (f)。ステージ III には、モデルの構築と検証が含まれます。選択された臨床的および放射線学的特徴がディープニューラルネットワークに入力されてさまざまなタスクが予測され (g)、モデルのパフォーマンスが外部検証コホートでさらにテストされます (h)。 ATRX、αサラセミア/精神遅滞症候群X連鎖。 ICC、クラス内相関係数。 LASSO、最小絶対収縮および選択演算子。 P53、腫瘍タンパク質 p53。 ROI、関心領域。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向

連続変数を表す場合、差異はスチューデントの t 検定またはマンホイットニー U 検定を必要に応じて使用して評価され、データは四分位範囲の中央値として表されます。具体的には、一次コホートでは 5 重交差検証が採用されたため、モデルの評価指標の平均値と 95% 信頼区間 (CI) も計算しました。カテゴリ変数の差異を評価するためにカイ二乗検定を採用し、結果はイベント数と相対頻度 (%) として表示されます。すべてのモデルのパフォーマンスは、精度 (Acc)、感度 (Sens)、特異性 (Spec)、F1 スコア、および受信者動作特性 (ROC) 曲線に従って評価されました。 IMG セグメンテーションのネットワークのパフォーマンスを評価するために、ダイス類似係数 (DSC) が採用されました。すべての統計分析は、R ソフトウェア (バージョン 3.6.3、R Foundation for Statistical Computing、ウィーン、オーストリア) を使用して実行されました。統計的有意性は p ≤ 0.05 として定義されました。

病院 1 の合計 332 人の患者 (一次コホート) が訓練コホートと内部検証コホートに分けられ、病院 2 の患者 127 人が独立した外部検証コホートとして登録されました。患者の臨床ベースラインの特徴と、一次および外部検証コホートにわたる ATRX および P53 変異状態の分布は、追加ファイル 3 に示されています。一次コホートでは、52 人の患者 (15.7%) が高悪性度神経膠腫を有し、280 人の患者が高悪性度神経膠腫を患っていました ( 84.3%）は低悪性度の神経膠腫を患っていました。外部検証コホートには、高悪性度神経膠腫患者 20 人（58.8%）と低悪性度神経膠腫患者 14 人（41.2%）が含まれていました。 ATRX (79/332、23.8%; 43/127、33.9%; p = 0.039) および P53 (72/332、21.7%; 44/127、34.6%; p = 0.006) の変異の数には有意差がありました。一次検証コホートと外部検証コホートの間。一方、年齢、性別、発症月、付随疾患、喫煙、飲酒量、またはマコーミックスコアについては、一次検証コホートと外部検証コホートの間で有意差は認められなかった。神経放射線科医が抽出した画像特徴については、脊髄腫瘍の軸比や腫瘍出血の割合が両病院で大きく異なっていた。

Swin トランスフォーマーモデルは、一次コホートの SAG および TRA 画像のスライスと人工的にラベル付けされた病変を使用してトレーニングされました。 50,000 回の反復後、モデルは完全に収束し、過剰適合がないことが証明されました。したがって、この時点でこのモデルがテスト用に選択されました。合計で、サンプルの 20% がテストセットとして患者から無作為に選択され、残りがトレーニングセットとして使用されました。 SAG フェーズテストでは、自動セグメンテーションモデルの Acc と DSC はそれぞれ 0.9929 と 0.8697 に達しました。 TRA フェーズテストでは、自動セグメンテーションモデルの Acc と DSC はそれぞれ 0.9978 と 0.8738 でした。これらの結果は、前述の深層学習モデルがこの研究における病変のセグメンテーションに比較的満足できるものであることを実証しました。 2 つのフェーズの自動セグメンテーションの視覚化を図 2c に示します。

すべての患者について、1960 個の放射線特徴が導出され、ICC の結果は 1572 (80.1%) の特徴が安定していることを示しました。 TRA および SAG グループで選択された安定した特徴は、追加ファイル 4 にリストされています。ATRX 変異ステータス、P53 変異ステータス、および WHO 腫瘍グレード付けタスクの合計 1560、1554、および 1517 の特徴が、それぞれ、 t 検定またはマンホイットニー U 検定。各予測タスクに対して LASSO で 5 重交差検証を採用し、意味のある特徴を選択しました。 WHO の腫瘍グレード予測タスクでは、SAG で 24 個の特徴、TRA で 6 個の特徴、SAG + TRA で 20 個の特徴が選択されました (追加ファイル 5)。 ATRX 変異状態予測タスクでは、SAG で 3 つの特徴、TRA で 39 の特徴、SAG + TRA で 5 つの特徴が選択されました (追加ファイル 6)。 P53 変異状態予測タスクでは、SAG で 21 個の特徴、TRA で 24 個の特徴、SAG + TRA で 57 個の特徴が選択されました (追加ファイル 7)。 LASSO によって選択されたすべての機能は追加ファイル 8 にリストされています。

4 つの機械学習モデルが各予測タスクに対してトレーニングされ、各モデルは 6 つの特徴表現に入力されました。すべてのモデルは実験でパラメータが最適化されており、パフォーマンスの比較が容易になりました。 WHO の腫瘍悪性度予測の結果と、提案されたモデルの ROC 曲線を図 3 に示します。4 つのモデルの中で、WHO-Mind が最良の ROC 曲線下平均面積 (AUC; 0.9263) を取得し、AUC はそれよりも高かったこれは、この予測タスクにおけるニューラルネットワークアーキテクチャの優位性を示しています。ただし、ラジオミクス特徴を臨床ベースライン特徴と組み合わせて入力することは、ラジオミクス特徴のみを入力するよりも優れており、最も優れた組み合わせは SAG + TRA + 臨床指標でした。特に、ATRX および P53 変異ステータスの予測タスクを実行する際にも同様の結果が得られました。これは、マルチモーダル融合によってカバーされる多種多様な機能によるものと考えられます。各モデルの ATRX および P53 変異の予測結果を図 2 に示します。それぞれ4と5。提案された ATRX-Mind モデルと P53-Mind モデルは、最高の AUC がそれぞれ 0.9281 と 0.9173 であった比較モデルよりも優れたパフォーマンスを示しました。提案されたモデルの評価の包括性を反映するために、Acc、Sens、Spec、および F1 スコアも計算され、追加ファイル 9 にまとめられました。

5 つの相互検証の結果、WHO 予測タスクが作成されます。 a 提案された WHO-Mind と主流の機械学習モデルとの比較結果。 b SAG フェーズ (左)、TRA フェーズ (中央)、および TRA フェーズと組み合わせた SAG (右) の特徴を入力した場合の WHO-Mind の受信者動作特性 (ROC) 曲線。 c SAG期-臨床ベースライン（左）、TRA期-臨床ベースライン（中）、SAG期-TRA期-臨床ベースライン（右）の特徴を入力した場合のWHO-MindのROC曲線。 AUC、曲線下面積。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向

5 重交差検証の結果、ATRX 遺伝子型予測タスクが生成されます。 a 提案された ATRX-Mind と主流の機械学習モデルとの比較結果。 b SAG フェーズ (左)、TRA フェーズ (中央)、および TRA フェーズと組み合わせた SAG (右) の特徴を入力した場合の ATRX-Mind の ROC 曲線。 c SAG期-臨床ベースライン（左）、TRA期-臨床ベースライン（中）、SAG期-TRA期-臨床ベースライン（右）の特徴を入力した場合のATRX-MindのROC曲線。 ATRX、αサラセミア/精神遅滞症候群X連鎖。 AUC、曲線下面積。 ROC、受信機動作特性。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向

5 重交差検証の結果、P53 遺伝子型予測タスクが生成されます。 a 提案された P53-Mind と主流の機械学習モデルとの比較結果。 b SAG フェーズ (左)、TRA フェーズ (中央)、および TRA フェーズと組み合わせた SAG (右) の特徴を入力した場合の P53-Mind の ROC 曲線。 c SAG 相 - 臨床ベースライン (左)、TRA 相 - 臨床ベースライン (中央)、および SAG 相 - TRA 相 - 臨床ベースライン (右) の特徴を入力した場合の P53-Mind の ROC 曲線。 AUC、曲線下面積。 P53、腫瘍タンパク質 p53。 ROC、受信機動作特性。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向

最もパフォーマンスの高いモデル (つまり、WHO-Mind、ATRX-Mind、および P53-Mind) が外部テスト用に選択されました。マルチモーダルに融合された特徴表現、つまり SAG + TRA + 臨床指標が各モデルに入力されました。 Swin トランスの自動セグメンテーション効果を図 6a に示します。これにより、比較的正確に病変領域をセグメント化できることがわかりました。各テストタスクにおけるモデルのパフォーマンスを図 6b に示します。 WHO-Mind は最高の AUC (0.8431) に達し、WHO-Mind と ATRX-Mind は両方とも最高の Acc (0.8889) を獲得しました。さらに、3 つのモデルの ROC をプロットして、汎化パフォーマンスをより詳細に視覚化しました (図 6c–e)。より詳細なテスト結果 (Acc、Sens、Spec、F1 スコアなど) は追加ファイル 10 に表示されます。

提案されたモデルを使用した外部検証の結果。 a SAG フェーズと TRA フェーズそれぞれにおける自動セグメンテーションモデルを使用した病変セグメンテーションの視覚化。 b 提案されたモデルをさまざまなタスクに採用した外部検証の結果。 c – e 予測タスクの各モデルの ROC 曲線。 ATRX、αサラセミア/精神遅滞症候群X連鎖。 ROC、受信機動作特性。 P53、腫瘍タンパク質 p53。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。 WHO、世界保健機関

脊髄腫瘍の組織学的検査のために腫瘍組織を採取するための生検は危険であり、リスクが高いため価値がありません。この研究では、IMG 領域を自動的にセグメント化し、術前の矢状方向および横方向 MRI スキャンに基づいて ATRX/P53 変異状態と IMG のグレードを予測できる 3 つのモデルを開発しました。この予測モデルは、IMG 患者の腫瘍の悪性度および組織病理学的特徴を特定するための非侵襲的な代替手段を提供します。

多くの研究では、脳神経膠腫の遺伝的および組織学的特徴を特定するために機械学習手法が使用されています [6、7]。リーら。 [25] ATRX の遺伝的特性を予測するためにサポートベクターマシンモデルを採用しました。彼らの方法が低悪性度の神経膠腫にのみ有効であることを考慮すると、腫瘍の悪性度を事前に知る必要があり、術前期間での方法の使用が複雑になります。ガオら。 [7] は、複数の機械学習ベースの放射線学的アプローチを使用して、脳神経膠腫のグレードと、Ki-67、GFAP、S100 などの病理学的バイオマーカーの状態を予測しました。しかし、WHO CNS5 によると、これらのバイオマーカーは相互に関連しており、神経膠腫に対する特異性はそれほど高くありません。実際の臨床現場では、術前に神経膠腫の種類を正確に判断することは不可能です。したがって、モデルは、WHO グレード I ～ IV を含むすべてのタイプの神経膠腫に対応する必要があります。そのため、この研究では 2 つの施設からすべての種類の脊髄神経膠腫を連続して登録しました。

多くの研究は、IDH 変異と 1p/19q 同時欠失状態の予測に焦点を当てています [6]。 IDH 変異と 1p/19q の同時欠失状態は神経膠腫の予後と生存にとって重要なバイオマーカーですが、我々はこの研究ではこれを予測しませんでした。一方で、IMGにおけるIDH変異は脳神経膠腫ほど一般的ではないため、グレードIの毛様細胞性星状細胞腫とグレードIIのびまん性星状細胞腫を区別するために使用することはできません。一方、ほとんどの IMG には従来の IDH1 p.R132H 変異が欠如しているため、IDH IHC は効果がありません [12]。さらに、IDH 変異を伴うびまん性星状細胞腫は、ATRX および P53 の変異を保有する可能性が最も高く [26]、cIMPACT-NOW Update 2 では、ATRX 核発現および/または p53 免疫陽性の明確な喪失があれば、星状細胞腫の診断には十分であると述べられています。 1p/19q テストが必要です [27]。したがって、ATRX および P53 変異は IMG を同定するのにさらに有用であり、重要な臨床行動指標でもあります。 ATRX および P53 変異状態に焦点を当てた私たちのモデルは、IMG の診断に大きな利便性をもたらします。

従来の病変のセグメンテーションは手動で行われており、時間と労力がかかります。神経膠腫の自動セグメンテーションの進歩はより頻繁に報告されている[28、29、30、31]が、このような稀な腫瘍に対する十分なトレーニングが不足しているため、脊髄腫瘍を自動的にセグメンテーションしようと試みた研究はほとんどない[8、10]。。この研究では、IMG をセグメント化するためにトランスフォーマーアーキテクチャに基づく深層学習戦略を採用し、比較的満足のいくセグメント化結果が得られました (DSC は SAG で 0.8697、TRA で 0.8738 でした)。私たちの知る限り、この研究はそのような戦略を採用した最初のものです。セグメンテーションの結果には手動アノテーションと比較して一時的に一定のギャップがありますが、この方法により効率が大幅に向上し、エンドツーエンドの予測が容易になります。このアルゴリズムをさらに改良して、より正確な自動セグメンテーションを実現する予定です。

さらに、SAG 画像、TRA 画像、臨床的特徴のさまざまな組み合わせを使用してモデルのパフォーマンスを比較しました。 SAG と TRA の特徴の組み合わせは、いずれかの特徴のみよりも優れた識別能力を示しました。これは、おそらく SAG と TRA の特徴がいくつかの相補的な特性を形成できるためです。ほとんどの IMG は脊髄に限定されており、脊髄の長軸に沿って成長します。 SAG 画像では、解剖学的詳細や、脊髄腔や浮腫などの他の腫瘍関連病変を確認できます。ただし、SAG T2WI から得られるスキャンスライスはわずかで、通常は 11 スライスであり、3D 腫瘍モデルを構築するには不十分です。 TRA T2WI スキャンは通常、スライス間隔が狭く、3D 腫瘍 ROI を正確に構築できるという利点があり、セグメンテーション中に腫瘍の輪郭をより正確に描写できる可能性があります。さらに、以前の研究では、年齢や性別などの臨床的特徴が神経膠腫のタイプに関連していることが確認されています[32、33]。ウーら。 [34] は、ラジオミクスベースの予測モデルに臨床特徴を採用するためのノモグラム戦略を開発しました。単変量回帰と以前の臨床経験によって選択された、ラジオミクスアプローチで表現するのが難しい7つのベースライン特徴と8つの放射線学的徴候を含む15の臨床ベースライン特徴がモデルに採用されました。 SAG + TRA ラジオミクス入力はすでに満足のいくパフォーマンスを達成していましたが、臨床特徴を追加すると、モデルはより優れた識別能力を示しました。

提案された 3 つのニューラルネットワークが、すべての予測タスクにおいて主流のアンサンブル学習モデルよりも優れたパフォーマンスを示したことを強調することが重要であり、これは心強いことです。これはモデルのアーキテクチャに関連している可能性があります。具体的には、本研究で提案したニューラルネットワークは、層数やニューロン数の設定など、広範囲にわたる事前実験が行われました。一般性を検証するために外部テストも実行され、満足のいく結果が得られました。 WHO の腫瘍グレード、ATRX 変異状態、および P53 変異状態の予測タスクについて、提案されたモデルは、外部検証セットでそれぞれ 0.8431、0.7622、および 0.7954 の AUC を取得しました。

私たちの研究にはいくつかの限界があります。まず、広範囲のバイオマーカーから IMG に一般的に使用される ATRX および P53 バイオマーカーのみを選択しました。 Ki-67 や H3 K27M などの IMG 内の他の重要なバイオマーカーの検出も、自動機械学習アプローチから恩恵を受ける可能性があります。第 2 に、患者の状態をより包括的に評価できるように、将来的にはモデルにさらに多くの患者の特徴を入力する必要があります。たとえば、私たちのモデルには、脊髄腔、浮腫、萎縮などの一部の放射線学的特性に関する入力が依然として必要であり、放射線科医による事前の知識評価が必要です。正常な脊髄や腫瘍関連病変を含む複数の画像入力は、すべての放射線学的特徴を自動的に抽出するのに役立ちます。第三に、私たちのデータは 2 つの機関からのもので、1 つは外部検証用ですが、異なる MR 取得装置における異質性のバランスを取るには、複数の機関からの大規模なデータセットが必要です。最後に、この研究では、さまざまなタイプ (たとえば、さまざまなグレードや突然変異状態) のデータの割合にある程度の不均衡があります。データセットは将来的にバランスをとる必要があります。

私たちは、腫瘍を自動的にセグメント化しながら、IMG グレード、ATRX および P53 変異の状態を予測する最初の機械学習戦略を開発しました。マルチモーダル融合（つまり、SAG フェーズ - TRA フェーズ - 臨床ベースライン）に基づくニューラルネットワークが、最高の予測パフォーマンスを発揮することが示されました。広く臨床応用される前に、さらに多くの機関でさらなる検証が行われる必要がありますが、私たちはこの研究がIMGの自動診断における重要な試みであると信じています。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

正確さ

αサラセミア/精神遅滞症候群 X連鎖性

ディープニューラルネットワーク

サイコロの類似度係数

クラス内相関係数

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ

免疫組織化学

髄内神経膠腫

最小絶対収縮と選択演算子

勾配ブースティングデシジョンツリー

磁気共鳴画像

腫瘍タンパク質 p53

ランダムフォレスト

受信機動作特性

関心領域

矢状面

T2強調イメージング

横方向

極端な勾配ブースティング

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適用できない。

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Chao Ma と Liyang Wang はこの作業に等しく貢献しました。

清華大学臨床医学院（北京、中国）

チャオ・マー、リーヤン・ワン、チュンティアン・ガオ

清華大学臨床医学院北京清華長宮病院脳神経外科（中国、北京）

Chao Ma、Chuntian Gao、Linkai Jing、Yang Lu、Dongkang Liu、Weitao Man、Kaiyuan Yang、Zhe Meng、Huifan Zhang、Guihuai Wang

肝膵胆胆センター、北京清華長宮病院、清華大学臨床医学院、北京、中国

王麗陽

中国鄭州市、鄭州大学、鄭州大学第一附属病院、脳神経外科

デンパン・ソン & 郭芙蓉

清華大学精密医療研究所（北京、中国）

ピン・シュエ

低次元量子物理学の国家重点研究所および清華大学物理学科、量子物質共同イノベーションセンターおよび構造生物学北京先端イノベーションセンター、北京、100084、中国

ピン・シュエ

首都医科大学北京天壇病院脳神経外科、北京、100070、中国

張裕鵬

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研究の構想と設計: CM、YW、および GW 専門放射線科医の読み取り: LJ、YL、DL、WM、および KY 臨床データセットの収集とキュレーション: DS、CG、ZM、および HZ 手術/生検のパフォーマンス: GW および FG画像処理とプログラミング: CM、YW、PX、および YZ データ分析と解釈: CM、YW、および YZ 原稿の起草: CM、YW、および GW 批判的分析と原稿の改訂: すべての著者。著者は最終原稿を読んで承認しました。

Yupeng Zhang、Fuyou Guo、Guihuai Wang への対応。

北京清華長宮病院（16149-0110）と鄭州大学第一付属病院（2021-KY-0156-002）の倫理委員会はこの研究を承認し、インフォームドコンセントを取得する要件は免除された。

適用できない。

著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

メーカーごとの MRI パラメータ。この研究では、GE、Siemens、Philips の 3 つの MRI スキャナーが使用されました。各マシンには、頸椎、胸椎、腰椎の矢状方向および横方向の T2 強調画像に対して異なるスキャンパラメータがあります。この表には、画像前処理前の重要な MRI スキャンパラメータがリストされています。

提案されたモデルのアーキテクチャと最適化された主要なハイパーパラメータ設定。

患者の臨床的特徴と、一次検証コホートおよび外部検証コホート全体にわたる ATRX および P53 変異状態の分布。 ATRX、αサラセミア/精神遅滞症候群X連鎖。 IQR、四分位範囲。 P53、腫瘍タンパク質 p53。 WHO、世界保健機関。

TRA および SAG 画像内の選択された安定した特徴。手動セグメンテーション中の観察者間の変動を回避するために、各特徴のクラス内相関係数を計算し、安定性の高いものだけを分析に含めました。上の表は、TRA および SAG 画像から抽出された各特徴クラスにおける安定した特徴の割合を示しています。 GLDM、グレーレベル依存行列。 GLRLM、グレーレベルのランレングス行列。 GLSZM、グレーレベルサイズゾーンマトリックス。 NGTDM、隣接グレートーン差分行列。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。

WHO グレーディングタスクでの LASSO を使用した特徴選択。SAG グループでの特徴選択。ゼロ以外の係数を持つ 24 個のフィーチャが、SAG グループのフィーチャの最小基準 LASSO 係数プロファイルを使用して選択されました。各色付きの線は、各機能の係数を表します。TRA グループでの機能選択。ゼロ以外の係数を持つ 6 つの特徴が、最小基準を使用して選択されました。TRA グループの特徴の LASSO 係数プロファイル。SAG+TRA グループの特徴の選択。ゼロ以外の係数を持つ 20 個のフィーチャが、最小基準を使用して選択されました。SAG+TRA グループのフィーチャの LASSO 係数プロファイル。 LASSO、最小絶対収縮および選択演算子。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。 WHO、世界保健機関。

ATRX タスクでの LASSO による特徴選択。SAG グループでの特徴選択。ゼロ以外の係数を持つ 3 つのフィーチャが、SAG グループのフィーチャの最小基準 LASSO 係数プロファイルを使用して選択されました。各色付きの線は、各機能の係数を表します。TRA グループでの機能選択。ゼロ以外の係数を持つ 39 個の特徴が、最小基準を使用して選択されました。TRA グループの特徴の LASSO 係数プロファイル。SAG+TRA グループの特徴選択。ゼロ以外の係数を持つ 5 つのフィーチャが、最小基準を使用して選択されました。SAG+TRA グループのフィーチャの LASSO 係数プロファイル。 ATRX、アルファサラセミア/精神遅滞症候群 X 連鎖、LASSO、最小絶対収縮および選択演算子。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。

P53 タスクでの LASSO によるフィーチャ選択。SAG グループでのフィーチャ選択。 SAG グループのフィーチャの最小基準 LASSO 係数プロファイルを使用して、ゼロ以外の係数を持つ 21 個のフィーチャが選択されました。各色付きの線は、各機能の係数を表します。TRA グループでの機能選択。ゼロ以外の係数を持つ 24 個の特徴が、最小基準を使用して選択されました。TRA グループの特徴の LASSO 係数プロファイル。SAG+TRA グループの特徴選択。ゼロ以外の係数を持つ 57 個のフィーチャが、SAG+TRA グループのフィーチャの最小基準 LASSO 係数プロファイルを使用して選択されました。 LASSO、最小絶対収縮および選択演算子。 P53、腫瘍タンパク質 p53。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。

各予測タスクで選択されたラジオミクス特徴。 WHO の腫瘍悪性度予測タスクでは、SAG の 24 個の特徴、TRA の 6 個の特徴、および SAG+TRA の 20 個の特徴が選択されました。 ATRX 予測タスクでは、SAG の 3 つの特徴、TRA の 39 の特徴、および SAG+TRA の 5 つの特徴が選択されました。 P53 予測タスクでは、SAG の 21 個の特徴、TRA の 24 個の特徴、および SAG+TRA の 57 個の特徴が選択されました。 SAG、矢状方向。 TRA、横方向。

主要コホートにおけるマルチモーダル融合機能を使用した、提案されたモデルの 5 分割相互検証の詳細な結果。 Acc: 精度、Sens: 感度、Spec: 特異度。上記の結果は、5 回の実験の平均と、対応する 95% 信頼区間を使用して表されます。

外部テストコホートにおける詳細なテスト結果。 Acc: 精度、Sens: 感度、Spec: 特異度。

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転載と許可

Ma, C.、Wang, L.、Song, D. 他髄内神経膠腫の悪性度および分子マーカーの変異状態を正確かつ非侵襲的に予測するためのマルチモーダルベースの機械学習戦略: 遡及研究。 BMC Med 21、198 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12916-023-02898-4

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受信日: 2023 年 1 月 31 日

受理日: 2023 年 5 月 10 日

公開日: 2023 年 5 月 29 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02898-4

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